找代母应该问哪些问题啊_做代妈可以预支钱吗_6f161_孙金鹏和于晓教授团队在

[做自然代妈的故事]

4月13日，山东大学基础医学院

孙金鹏

和

于晓

教授团队在

Nature

杂志分别以 “Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”和“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”为题，

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背靠背

发表两篇关于粘附类G蛋白偶联受体（adhesion GPCR，aGPCR）的研究成果，阐明aGPCR自激活及对机械力感知的机制，提出aGPCR激活的“手指模型”并创新性构思出通用多肽配体拮抗剂的开发方案。

第一项研究成果由山东大学基础医学院、高等医学研究院孙金鹏教授主导，联合中科院上海药物所徐华强教授及德国Rudolf Schnheimer研究所Ines Liebscher教授团队共同完成。

山东大学基础医学院为第一作者单位

，孙金鹏教授、徐华强研究员和Ines Liebscher教授为论文的共同通讯作者，基础医学院博士研究生平玉奇，肖鹏教授，杨帆教授，博士研究生赵儒嘉、郭盛超、严旭和吴襄为论文的共同第一作者。第二项研究工作由于晓教授与孙金鹏教授团队共同主导，联合国家蛋白质中心孔亮亮课题组、西安交通大学张磊教授团队完成，孙金鹏教授、于晓教授、孔亮亮和张磊教授为共同通讯作者，

山东大学第二医院为第一作者单位，

肖鹏教授，郭盛超，基础医学院博士研究生文鑫、贺庆涛、林慧、黄深明，西安交通大学张磊教授团队博士研究生缑璐为论文的共同第一作者。

图1 aGPCR依赖

Stachel

激活的三种假设模型

“力”能决定细胞命运，生命体对力的感知非常重要，机械力刺激驱动许多生理过程，对于细胞的动态以及机体的正常生长运行都是至关重要的。在“Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”研究工作中，孙金鹏教授团队以粘附类受体GPR133和GPR114作为模型进行结构分析，探究 Stachel序列介导的aGPCR激活机制（图1）。发现GPR133 GPS位点发生水解，在质膜上发生NTF-CTF分离，GPR114不发生自水解，能够感知机械力。并且通过功能实验证明了受体感知机械力后通过Stachel序列激活受体，冷冻电镜结构解析进一步确定了Stachel中的5个疏水氨基酸组成的保守HIM (F

ss-03

xφφφxφ

ss-09

)在Stachel序列与受体相互作用中起着核心作用，揭示了粘附类受体在机械力作用下依赖Stachel序列激活的激活机制，对Stachel序列介导的aGPCR与G蛋白偶联机制有了深入了解。

图2 发展aGPCR通用的肽拮抗剂改造策略

a.Stachel肽基激动剂和拮抗剂的序列比对。通过Fss03突变为D

ss03

或E

ss03

，用蓝色框标出。Ψ: 4-MeF。b. Stachel肽基拮抗剂F601D和F601E影响ADGRG2介导的CFTR电流响应。

在“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”研究工作中，于晓教授和孙金鹏教授团队通过冷冻电镜技术解析了Stachel序列激活的ADGRG2-β-Gs和ADGRG4-β-Gs的复合物结构，发现了Stachel序列中5个疏水氨基酸呈手指状分布，在Stachel序列介导的激活过程中起到了主要作用，因此提出了aGPCR激活的通用“finger”模型激活模式，并命名为手指模型。

前期，于晓教授和孙金鹏教授团队曾报道了基于ADGRG2Stachel序列改造的短肽激动剂配体VPM-p15，本研究结合aGPCR激活的手指模型，进一步优化改造获得了高亲和力的VPM-IP15配体，基于IP15与ADGRG2全长的冷冻电镜结构，发现与受体疏水作用的增强揭示了IP15配体与全长ADGRG2亲和力提高的具体机制。之后通过一系列生化实验发现IP15中F

ss03

替换为D/E的负电改造使其成为ADGRG2的拮抗剂。这种通过多肽激动剂进行负电改造获得多肽拮抗剂的策略，如同在激活的手指模型的食指上带了个戒指，决定性地改变了粘附类受体多肽地功能（图2）。本研究针对F

ss03

进行极性改造，开发了一种aGPCR家族拮抗性短肽配体的通用改造方法。

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两项研究工作在课题开展、思路凝练和文章写作等方面分别得到了山东大学齐鲁医院冯世庆教授、山东大学第二医院王传新教授的指导和大力支持。孙金鹏教授与冯世庆教授长期以来就粘附类受体展开一系列合作，目前已取得显著进展（PNAS 2022），推动了靶向粘附类受体的疾病的药物设计与开发；孙金鹏教授与王传新教授长期以来就粘附类受体展开合作，筛选并鉴定了多个GPCR肿瘤标志物靶点；针对粘附类受体开发了特异性探针，实现了粘附类受体的特异性标记，为靶向粘附类受体相关疾病的鉴定和治疗奠定了基础。

于晓教授课题组长期聚焦于胰岛稳态的作用及调节机制，阐明了跨膜信号转导对胰岛β细胞分泌功能及胰岛稳态的精确调控机制，包括GPCR下游偏好性信号途径和第二信使的信号时序等（Cell Metabolism 2022, Nature 2020，EMBO Reports 2021，eLife 2018，Nature Commun 2021）；揭示了胰岛中δ-β细胞环路在胰岛稳态维持中的重要作用（J Clin Invest. 2017，Cell Discov. 2020，Cell Death Dis. 2018）；开发了选择性调节G蛋白偶联受体和PEST磷酸酶亚家族活力来对胰岛稳态失衡发展新的干预策略（Cell 2021，PNAS 2021，Cell Research 2014，Cell Reports 2016）等。

孙金鹏教授课题组长期从事膜受体G蛋白偶联受体（GPCR）的相关研究，聚焦于GPCR功能多样性的细胞机制以及针对GPCR的药物发展，在aGPCR家族中发现了GPR97是糖皮质激素的膜受体，发现血管紧张素受体的内源性别构调节因子COMP及高同半胱氨酸可以直接激活AT1R等（Nature 2021，Cell Research 2021，Nature Commun 2017，2021, PNAS 2022）；创新性地提出了GPCR磷酸化编码的“笛子模型”（Nature Commun 2015，2021, PNAS 2021），多聚脯氨酸码头分选及别构建调控理论（Nature Chem Biol 2018）；阐明了多个GPCR对胰岛功能，糖代谢和体外组织再造的调控作用，为进一步靶向GPCR偏向性信号途径的药物设计提供了指导（Biol Psychiatry 2017， Diabetologia 2014，Br J Pharmacol 2015）；阐明了快乐激素多巴胺受体以及肝肠轴枢纽胆汁酸受体识别其内源性配体，及偏好性信号转导的结构基础以及痒觉感知的分子机制（Nature 2020，2021a，2021b，Nature 2022b, Cell 2021）等。

两项研究都得到国家重点研发计划基金、国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、自然基金委重点基金和山东省优秀青年基金的支持。

与自然的怀孕生育不同的是，这里记载的是人工助孕、创造生命的过程，即试管婴儿。

试管婴儿助孕治疗，是帮助不孕不育症患者解决生育困扰的一种方式，也是不孕不育家庭重燃希望的重要途径。多年来，徐州市妇幼保健院生殖医学中心的全体医护人员辛勤耕耘，潜心炼技，通过辅助生殖技术的创新迭代，为徐州市辅助生殖医学的发展书写了一篇篇载入史册的华章；更重要的是，他们成功助孕诞生超1万例试管婴儿，为无数家庭送去福音，被称为缔造生命奇迹的天使。

成绩斐然成就行业骄傲

2002年6月23日早上，一对龙凤胎在徐州市妇幼保健院产科呱呱坠地，等候在外的产妇家属顿时喜极而泣，紧握住医生的手，连连致谢。仔细观察下，那些久经场面的医护人员也不似往常冷静自持，每个人的眼角眉梢都透露出喜悦、激动、欣慰……

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这是一个特殊时刻，刚刚诞生的婴儿正是徐州市第一例试管婴儿。这标志着徐州市乃至淮海经济区辅助生殖技术迈上新台阶，不孕夫妇对宝宝的渴盼不再仅仅是个梦想。而创造这个奇迹的就是徐州市妇幼保健院生殖医学中心，一个当时组建不过一年的“新生”科室。

2001年，徐州市妇幼保健院投资数百万元在淮海经济区率先成立了生殖医学中心，建立了临床胚胎实验室，由此开启“创造生命”的工作。

生殖医学中心，说到底就是助孕，而助孕最主要的手段则是“试管婴儿”。据了解，当夫妇双方不能自然受孕时，可采用体外受精-胚胎移植技术助孕治疗，即将卵子和精子取出，在实验室受精培养成胚胎，再将胚胎移植回母体子宫帮助受孕，因为精子和卵子受精、胚胎培养、胚胎移植整个过程都在实验室内进行，所以俗称“试管婴儿”。

作为徐州市妇幼保健院生殖医学中心初创负责人，黄晓洁清楚地记得，由于科研深入、技术熟练，生殖医学中心创立后没多久，团队就有所斩获：2001年9月，徐州市首例“试管婴儿”怀孕成功；2002年6月，徐州市首例“试管婴儿”顺利分娩。

这只是一个良好的开端，接下来的时间里，徐州市妇幼保健院生殖医学中心还创造了徐淮地区生殖医学领域的多项第一：2005年诞生了徐州市首例“冻融胚胎”试管婴儿，2010年诞生了徐州市首例“玻璃化冻融胚胎”试管婴儿，2014年诞生了淮海经济地区首例“卵母细胞冻融”试管婴儿，2014年诞生了淮海经济地区首例“未成熟卵母细胞体外培养成熟(IVM)”试管婴儿，2020年诞生了徐州市首例“第三代试管婴儿”……

19年来，黄晓洁和她的团队从第一年帮助100多对不孕不育夫妇进行试管婴儿治疗，到现在每一年帮助近3000对不孕不育夫妇进行试管婴儿周期治疗，约800例试管婴儿降生，他们不断用数据见证着骄傲。

尤其引人关注的是，目前，徐州市妇幼保健院生殖医学中心作为苏中苏北地区一家具有“第三代试管婴儿”技术的医疗机构，冲破技术瓶颈，已成功帮助多个具有遗传病史的家庭完成染色体病/单基因病的阻断，成功出生健康宝宝，帮助多对出现反复自然流产、反复种植失败、严重畸精子症等不孕不育问题的夫妇圆了生育梦想。利用辅助生育技术开展的临床妊娠的妊娠率居国内先进水平，目前已有多位患者通过“第三代试管婴儿”技术成功生育健康宝宝，数十例接受“第三代试管婴儿”治疗周期的患者正在妊娠。

不断求索屡获突破性进展

近年来，随着辅助生殖技术临床与基础研究水平的不断提升，我国辅助生殖技术也在不断升级换代，从主要解决“生不出”难题，慢慢聚焦于化解“生不好”困扰，尤其在遗传性疾病的诊断、筛查及干预方面取得了突破性进展。翻开徐州市妇幼保健院生殖医学中心的最新大事记，这一脉络特点清晰可见。

2020年2月26日，徐州市首例“第三代试管婴儿”降生，这是我市完成的第一例运用“胚胎植入前遗传学检测(PGT)”技术成功妊娠并顺利分娩的婴儿。

据了解，接受助孕的这对夫妇来自沛县，结婚13年未孕，虽四处求医，但一直找不到原因。2019年1月，他们来到徐州市妇幼保健院生殖医学门诊求助。经染色体核型检测发现，女方多年未孕的主要原因竟是男方染色体发生了罗氏易位，即便与正常核型女性婚配，后代理论上有2/3的概率是染色体不平衡胚胎，造成不孕、胚停、反复流产、染色体异常患儿出生等。

“罗氏易位属于染色体疾病，传统的一代、二代试管婴儿技术不能很好地解决这个问题。我们考虑采用‘第三代试管婴儿’技术，这个技术可在移植前对胚胎进行遗传学检测，筛选胚胎进行移植，从而阻断染色体病/单基因病向后代传递。”徐州市妇幼保健院生殖医学中心主任黄晓洁称，徐州市妇幼保健院生殖医学中心是具有“第三代试管婴儿”技术资质的医疗单位，得益于此，这对夫妻可以在医院及时接受“第三代试管婴儿”技术的治疗，不必四处奔波联系，白白耗费时间、精力。

治疗于2019年3月正式开始。当年7月，女方通过B超检查发现成功妊娠，NT检查、四维彩超检查一切无恙。孕20周时，女方在遗传医学中心接受了羊水穿刺检查，胎儿的染色体核型分析和染色体芯片筛查结果无异常，与PGT-SR检测结果一致。2020年年初，女方顺利剖宫产诞下一个6斤3两的男婴。

PGT技术，又称“第三代试管婴儿”技术，是目前辅助生殖领域发展快、技术要求高的助孕技术之一。此次“第三代试管婴儿”的诞生，标志着徐州市妇幼保健院辅助生殖技术发展进入快车道，也意味着徐淮地区在预防出生缺陷方面的技术水平跻身国内先进行列。

不断开展前沿技术，考验着医者的求索劲头和团队的雄厚实力，但受益的一定是患者。

闫女士和丈夫一直想要二胎，但在采用二代试管婴儿技术助孕过程中，出现种植多个胚胎均失败的情况。市妇幼保健院生殖医学中心通过子宫内膜容受性分析ERA技术，为闫女士评估子宫内膜的容受状态，并成功为她找到种植窗，帮助她成功受孕。今年4月，闫女士成功产下一个7斤8两重的健康宝宝。

用心陪伴延续爱与希望

生殖医学中心是个特别的地方。门外是焦灼的等待，心情在渴盼与不安间明明灭灭；门内则是踏实地培育，新生命新希望随时间萌生勃发，而黄晓洁他们就是缔造生命奇迹的最美天使。多年来，尊重与关爱是徐州市妇幼保健院生殖医学中心团队一直遵循的理念。

作为辅助生殖的专业医护人员，他们深知试管患者所经历的压力和痛苦。从漫长的检查准备，到进周期后的每天促排注射，每天在希翼与煎熬中度过，最后终于能取得难得的几个卵子，还要在忐忑中等待；还有的甚至经过多次促排、取卵、胚胎培养，多次的失望和希望，才积攒了为数不多的几个胚胎……

“来我们这的人，都是很不容易的，尽我们所能，助让他们圆梦，是我们不懈努力、追求卓越的最大意义。”黄晓洁说，他们团队有个约定：不要把对方当作患者，而要视之为亲人、朋友，用心去宽慰他们，竭力助推患者迈出追求幸福的第一步。

38岁的王女士，结婚18年因输卵管梗阻从未怀过孕，在家受婆婆的气，并面临离婚的威胁，心理负担非常重。来到生殖医学中心后，医护人员与其促膝谈心，减轻她的心理压力，经几次治疗和调整后，一次助孕成功；患者孙先生因无精子多年未育，总感到人前抬不起头来，找到黄晓洁时眼里充满期盼，中心采用睾丸穿刺取睾丸精子为该患者做了试管婴儿，结果令他抱上了自己的孩子。37岁的李女士，连生两子却都不幸早夭，在得知不幸是由自己基因缺陷所引发的事实后，李女士饱受打击，此时，生殖医学中心医护人员耐心安抚、开导，并通过PGT-M技术助李女士诞下健康宝宝，这才让她解开了心结。

“医乃仁术，医者仁心”。正是由于见惯了太多患者的不幸，了解了许多不孕不育患者鲜为人知的遭遇，使得黄晓洁和团队对待每一个患者，都始终保持着天使般的仁爱与慈祥。特别是对那些试验难度大、情况特殊的患者，他们还会一直跟踪怀孕、生产的全过程，医护人员与孕妇家人一起期待、一起关注，一起享受其中的喜悦和欢乐。

“试管婴儿技术虽然已经得到了迅猛发展，但并非能做到百分百解决每一位患者的难题。我们能做的就是全心全意接诊每一位患者，在工作中认真再认真。”徐州市妇幼保健院生殖医学中心主任黄晓洁表示，当前，不孕不育症发病率日趋上升，病因也日益复杂，促使中国的生殖健康专家们不断利用新的医学理论和临床进展，开展对不孕症的研究。作为徐淮地区生殖助孕医学领域的领头羊，这个团队将勇于攀登，继续突破，助力每个新生命顺利起航，帮助更多的不孕家庭圆梦。

（文章来源：徐州日报）

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